Pharmakogenetik

Pharmakogenetik: die Möglichkeit, medikamentöse Therapie auf  persönliche, genetische Varianten abzustimmen (personalisierte Medizin).

Manche genetische Varianten haben einen Einfluss darauf, wie Medikamente wirken. Diese genetischen Varianten zu kennen, kann dazu beitragen, dass bei einer Medikamentengabe die Dosierung entsprechend angepasst wird. Man bezeichnet das auch als personalisierte Medizin.

Die in Medikamenten enthaltenen Wirkstoffe reagieren im Körper mit speziellen Zielstrukturen, die entscheidend sind für ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit. Diese Zielstrukturen sind in der Regel Proteine oder werden durch sie beeinflusst.

Abb. 1: Ein Beispiel für die Bedeutung von Pharmakogenetik. Im Körper wandelt das Enzym TPMT den aktiven Wirkstoff (Thiopurin) in eine unwirksame Form um. Varianten im TPMT-Gen können zu einer reduzierten Aktivität des TPMT-Enzyms führen. Die Thiopurine werden dann nur noch langsam oder gar nicht inaktiviert. Dies führt zu einer Ansammlung von Thiopurin im Körper und dann zu verstärkten und unerwünschten Wirkungen.

Die Bauweise und somit Funktionsfähigkeit eines Proteins hängt von seiner genetischen Bauanleitung ab, also von der Abfolge der Bausteine seines Gens (Gensequenz). Varianten der Gensequenz können zu Veränderungen in der Form des Proteins führen und so seine Wechselwirkung mit einem Wirkstoff beeinflussen.

Dies kann dann zu erhöhter oder reduzierter Wirksamkeit bis hin zu vollständiger Wirkungslosigkeit eines Medikaments führen. Abbildung 1  zeigt ein Beispiel für einen solchen Effekt.

Einige genetische Varianten, die von Bedeutung für Medikamentenwirkungen sind, sind heute bereits bekannt, so dass sie für die Therapie berücksichtigt werden können.

Das TPMT-Gen kodiert für das Protein TPMT (Thiopurin-S-Methyltransferase). TPMT ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Verstoffwechslung von Medikamenten aus der Gruppe der Thiopurine spielt. Diese Wirkstoffe werden im Körper von TPMT in eine unwirksame Form umgewandelt und dann ausgeschieden.

Eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente ist ein Thiopurin mit der Bezeichnung Azathioprin. Es wird zur Behandlung von vielen entzündlichen Erkrankungen verwendet. Varianten des TPMT-Gens können zu unterschiedlicher Aktivität des Enzyms führen.

So kann bei Genvarianten, die zu einer mittleren Aktivität führen („Intermediäre Metabolisierer“), die Aktivität des TPMT im Vergleich zu „Schnellen Metabolisierern“ um etwa die Hälfte reduziert sein. Bei „Langsamen Metabolisierern“ kann die Aktivität sogar weniger als 6 % der Aktivität von „Schnellen Metabolisierern“ betragen (siehe Abb. 2).

Abb. 2: Die verschiedenen Werte der TPMT-Aktivität, untersucht an 1222 Personen: Dargestellt ist, wie häufig bestimmte Aktivitätswerte vorkommen. Die meisten der untersuchten Personen haben eine Aktivität zwischen 30 und 40. Werte zwischen 24 und 57 werden als „hohe Aktivität“ bezeichnet. Aktivitätswerte zwischen 6 und 23 werden der Gruppe „mittlere Aktivität“ (intermediär) zugeordnet. Werte, die darunter liegen, werden als „niedrige Aktivität“ bezeichnet (1).

Wenn man Genvarianten trägt, die dazu führen, dass man Thiopurine langsam verstoffwechselt, kann bei der Gabe von Standarddosen leicht eine Überdosierung auftreten. Die Folge hiervon können unerwünschte, weil schädliche Arzneimittelwirkungen sein.

Wenn man allerdings schon vor einer Behandlung weiß, dass man solche Genvarianten hat, wird man eine eher niedrige Dosis einnehmen. So kann man dann die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels reduzieren.

(1) Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M, Zanger U, Schwab M. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics, 2004,14(7):407-17